Los orígenes de la iglesia se remontan al siglo XI: un documento de 1101 la menciona como priorato bajo patronazgo real de la abadía de la Santísima Trinidad de Mileto, fundada por el Gran Conde Rogerio. Este estatus fue confirmado también por una bula del papa Eugenio III en 1150. En 1454 el obispo de Girgenti concedió a la Congregación del Purgatorio el terreno para construir la sacristía. En 1606 la iglesia fue asignada a la Cofradía del Purgatorio, que la restauró y amplió.
Una restauración radical, financiada en 1711 por el sacerdote Riccobene, transformó completamente el edificio, borrando toda huella de la estructura anterior. En 1747, durante la visita del obispo de Girgenti Lorenzo Gioeni, la iglesia fue elevada a parroquia y se le confió el barrio de San Francesco, junto con las iglesias de Santa Croce, del Crucifijo y de San Biagio.
En 1806 se realizaron los estucos interiores, mientras que en 1910, gracias a los fondos recaudados por el canónigo Natale, se renovaron la fachada, el altar mayor de mármol y la imagen de San Antonio.
Hasta la Segunda Guerra Mundial, la iglesia albergaba valiosas obras de arte, entre ellas: un boceto en terracota que representaba a San Juan (hoy en el Museo Diocesano de Caltanissetta), y el Crocifisso dello Staglio, pintura que ahora se conserva en la abadía de Santo Spirito. Durante el bombardeo de 1943 el edificio sufrió graves daños y fue reconstruido en 1945.
En 2008, la Superintendencia de Bienes Artísticos y Culturales de Caltanissetta emprendió una restauración que afectó tanto al interior (con intervenciones de conservación en estucos y pinturas) como al exterior, donde se realizó una nueva cubierta con cerchas de madera laminada. La iglesia se encuentra en el corazón del antiguo barrio árabe de Caltanissetta, entre los callejones no lejos de la iglesia de San Domenico. La fachada, de piedra arenisca y de un solo cuerpo, está coronada por un frontón triangular y presenta: un portal central, una hornacina con la estatua de San Juan y un gran ventanal que ilumina el interior. A la izquierda se alza la torre campanario.
El interior, decorado por el pintor Pollace, es de nave única con tres compartimentos laterales, cada uno con un altar. Entre las obras conservadas se encuentran: una estatua de la Inmaculada, realizada por Biangardi, un San José de madera del siglo XVIII, y una pintura de San José atribuida a Pollace. De particular importancia es la pila bautismal, considerada la más antigua de la ciudad.