Le origini della chiesa risalgono all’XI secolo: un documento del 1101 la menziona come priorato di regio patronato dell’abbazia della Santissima Trinità di Mileto, fondata dal Gran Conte Ruggero. Questo status fu confermato anche da una bolla di papa Eugenio III nel 1150. Nel 1454 il vescovo di Girgenti concesse alla Congregazione del Purgatorio il terreno per costruire la sacrestia. Nel 1606 la chiesa fu assegnata alla Confraternita del Purgatorio, che la restaurò e ampliò.
Un radicale restauro, finanziato nel 1711 dal sacerdote Riccobene, trasformò completamente l’edificio, cancellando ogni traccia della struttura precedente. Nel 1747, durante la visita del vescovo di Girgenti Lorenzo Gioeni, la chiesa fu elevata a parrocchia e le venne affidato il quartiere di San Francesco, insieme alle chiese di Santa Croce, del Crocifisso e di San Biagio.
Nel 1806 furono realizzati gli stucchi interni, mentre nel 1910, grazie ai fondi raccolti dal canonico Natale, vennero rinnovati la facciata, l’altare maggiore in marmo e il simulacro di Sant’Antonio.
Fino alla Seconda guerra mondiale la chiesa custodiva preziose opere d’arte, tra cui: un bozzetto in terracotta raffigurante San Giovanni (oggi al Museo Diocesano di Caltanissetta), il Crocifisso dello Staglio, dipinto ora conservato presso l’abbazia di Santo Spirito. Durante il bombardamento del 1943 l’edificio subì gravi danni e fu ricostruito nel 1945.
Nel 2008 la Soprintendenza ai Beni Artistici e Culturali di Caltanissetta avviò un restauro che interessò sia l’interno (con interventi di conservazione su stucchi e dipinti) sia l’esterno, dove fu realizzata una nuova copertura con capriate in legno lamellare. La chiesa si trova nel cuore del quartiere arabo di Caltanissetta, tra i vicoli non lontani dalla chiesa di San Domenico. La facciata, in pietra arenaria e a un solo ordine, è sormontata da un timpano triangolare e presenta: un portale centrale, una nicchia con la statua di San Giovanni, un grande finestrone che illumina l’interno. A sinistra si erge la torre campanaria.
L’interno, decorato dal pittore Pollace, è a navata unica con tre scomparti laterali, ciascuno con un altare. Tra le opere custodite vi sono: una statua dell’Immacolata, realizzata dal Biangardi, un San Giuseppe in legno del XVIII secolo, un dipinto di San Giuseppe attribuito al Pollace. Di particolare importanza è il fonte battesimale, considerato il più antico della città.