Construida a mediados del siglo XVI para responder a las nuevas necesidades urbanísticas, recibió el nombre de Santa Maria la Nova para distinguirla de la antigua Iglesia Madre, Santa Maria la Vetere.
Ya a finales del siglo XVI, la gran iglesia estaba en funcionamiento, aunque la fecha oficial de finalización de la construcción es 1620. En 1844, Caltanissetta se convirtió en sede episcopal y la Iglesia Madre recibió el título de Catedral. Parte de la fachada y de la bóveda interior, destruidas por los bombardeos americanos de 1943, fueron reconstruidas justo después de la guerra, y en ese mismo periodo se construyeron también el crucero y la cúpula.
La fachada blanca, simple y austera, se caracteriza por dos órdenes superpuestos: en el inferior, dividido por pilastras, se abren tres portales de acceso; el orden superior está formado por un cuerpo central coronado por un frontón triangular y dos campanarios laterales.
La construcción presenta un diseño basilical con tres naves, divididas por robustos pilares, y una imponente bóveda. Toda la bóveda fue pintada al fresco en 1720 por Guglielmo Borremans, un pintor flamenco activo en Caltanissetta en el siglo XVIII, utilizando la técnica del trampantojo. El pintor simula que en el techo se abren cinco grandes ventanales que permiten ver el cielo y escenas del paraíso. Alrededor, una larga serie de santos y algunos episodios de la vida de San Pedro y San Pablo. La bóveda resulta así rica y totalmente decorada, llena de luz y vida.
Del mismo autor es el retablo dedicado a la Virgen, pintado con colores más cálidos y menos luminosos que los frescos de la bóveda. Las decoraciones de los arcos de los pilares, que representan escenas de la Biblia, pueden ser atribuidas a la escuela de Borremans.
Muchas capillas a lo largo de las naves laterales conservan valiosas obras de arte: un crucifijo del siglo XVII atribuido al fraile Umile da Petralia; la Inmaculada Concepción, una figura de madera revestida de plata, obra de plateros sicilianos del siglo XVIII; el gran cuadro de la Virgen del Carmen, obra de Filippo Paladini de principios del siglo XVII; la venerada estatua del siglo XVII de San Miguel, protector de la ciudad, obra de Stefano Livolsi; y varios grandes lienzos de Vincenzo Roggeri, pintor de Caltanissetta del siglo XVII.
En una pared lateral del ábside ha sido colocado el gran órgano del siglo XVII, construido por artesanos de Palermo y decorado con siete paneles pintados por Vincenzo Roggeri que representan a siete arcángeles. En las últimas décadas, los frescos de la bóveda de la Catedral han sido objeto de una valiosa restauración, y se han colocado un nuevo altar, la cátedra episcopal y una gran cruz suspendida en el centro del presbiterio. También merece la pena visitar la sugestiva capilla del Santísimo Sacramento, de autor moderno, donde se conserva un hermoso sagrario de plata dorada, regalo del papa León XIII a la ciudad con motivo del jubileo de 1900. Recientemente, además, se ha reconstruido la verja que cerraba el atrio, retirada tras los eventos bélicos.