Construite au milieu du XVIᵉ siècle pour répondre aux nouveaux besoins urbanistiques, elle a pris le nom de Santa Maria la Nova afin de se distinguer de l’ancienne église mère, Santa Maria la Vetere.
Dès la fin du XVIᵉ siècle, la grande église était déjà fonctionnelle, bien que la date officielle d’achèvement des travaux soit 1620. En 1844, Caltanissetta devint siège épiscopal, et l’église mère reçut le titre de Cathédrale. Une partie de la façade et de la voûte intérieure, détruites par les bombardements américains de 1943, furent reconstruites immédiatement après la guerre; c’est également à cette époque que furent édifiés le transept et le dôme.
La façade blanche, simple et sévère, se caractérise par deux ordres superposés: dans l’ordre inférieur, divisé par des pilastres, s’ouvrent trois portails d’accès ; l’ordre supérieur est constitué d’un corps central surmonté d’un fronton triangulaire et de deux clochers latéraux.
La construction présente un plan basilical à trois nefs, divisées par de puissants piliers, avec une imposante voûte. Toute la voûte fut peinte à fresque en 1720 par Guglielmo Borremans, peintre flamand actif à Caltanissetta au XVIIIᵉ siècle, selon la technique du trompe-l’œil. Il simule en effet l’ouverture de cinq grandes fenêtres sur le plafond, offrant une vue sur le ciel et des scènes de paradis. Autour, une longue série de saints et quelques épisodes de la vie de Saint Pierre et de Saint Paul. La voûte est ainsi entièrement et richement décorée, pleine de lumière et de vie.
Du même auteur est le retable dédié à la Vierge, peint avec des couleurs plus chaudes et moins lumineuses que celles des fresques de la voûte. Les décorations des arcs des piliers, représentant des scènes de la Bible, peuvent être attribuées à l’école de Borremans.
De nombreuses chapelles le long des nefs latérales conservent des œuvres d’art précieuses: un crucifix du XVIIᵉ siècle attribué au Frère Humile de Petralia; l’Immaculée Conception, simulacre en bois revêtu d’argent, œuvre d’orfèvres siciliens du XVIIIᵉ siècle; le grand tableau de la Vierge du Carmel, œuvre de Filippo Paladini du début du XVIIᵉ siècle; la vénérée statue du XVIIᵉ siècle de Saint Michel, protecteur de la ville, œuvre de Stefano Livolsi ; ainsi que plusieurs grandes toiles de Vincenzo Roggeri, peintre de Caltanissetta du XVIIᵉ siècle.
Sur un mur latéral de l’abside a été placé le grand orgue du XVIIᵉ siècle, construit par des artisans palermitains et décoré de sept panneaux peints par Vincenzo Roggeri représentant sept archanges. Ces dernières décennies, les fresques de la voûte de la Cathédrale ont fait l’objet d’une restauration remarquable, et un nouvel autel, une cathèdre épiscopale, ainsi qu’une grande croix suspendue au centre du chœur ont été installés. À voir également, la suggestive chapelle du Saint-Sacrement, d’auteur moderne, qui conserve un magnifique tabernacle en argent doré, don du pape Léon XIII à la ville à l’occasion du jubilé de 1900. Récemment, la grille qui fermait le parvis, démontée après la guerre, a été reconstruite.